Rita Levi-Montalcini: the neurologist who challenged fascism / Rita Levi-Montalcini: a neurologista que desafiou o fascismo

Abstract Rita Levi-Montalcini was a researcher in the field of neuroscience, Italian and Jewish in origin, who discovered the nerve growth factor and rightfully earned the 1986 Nobel Prize in Physiology or Medicine, alongside her collaborator Stanley Cohen. She was persecuted by the fascist dictatorship of Benito Mussolini and experienced gender and religious discrimination throughout her entire life. Despite these obstacles, she carried out her activities with diligence and grace, becoming a role model in the field. This paper reviews the life and career of Rita Levi-Montalcini.

Resumo Rita Levi-Montalcini foi uma pesquisadora no campo das neurociências, de origem Italiana e Judia, que descobriu o fator de crescimento neural e merecidamente recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1986, em conjunto ao seu colaborador Stanley Cohen. Ela foi perseguida pela ditadura fascista de Benito Mussolini, e sofreu discriminação de gênero e religião durante sua vida inteira. A despeito desses obstáculos, sempre exerceu suas atividades com diligência e graça, tornando-se um exemplo nesse campo de estudo. O presente artigo faz uma revisão sobre a vida e carreira de Rita Levi-Montalcini.

Effects of aerobic physical exercise on neuroplasticity after stroke: systematic review / Efeitos do exercício físico aeróbico na neuroplasticidade após o acidente vascular cerebral: revisão sistemática de literatura

ABSTRACT Background: Stroke is among the leading causes of death and disability worldwide. Interventions for stroke rehabilitation aim to minimize sequelae, promote individuals' independence and potentially recover functional damage. The role of aerobic exercise as a facilitator of post-stroke neuroplasticity in humans is still questionable. Objective: To investigate the impact of aerobic exercise on neuroplasticity in patients with stroke sequelae. Methods: A systematic review of randomized clinical trials and crossover studies was performed, with searches for human studies in the following databases: PUBMED, EMBASE, LILACS and PeDRO, only in English, following the PRISMA protocol. The keywords used for selecting articles were defined based on the PICO strategy. Results: This systematic review evaluated the impacts of aerobic exercise on neuroplasticity through assessment of neural networks and neuronal excitability, neurotrophic factors, or cognitive and functional assessment. Studies that evaluated the effects of aerobic exercise on neuroplasticity after stroke measured through functional resonance (fMRI) or cortical excitability have shown divergent results, but aerobic exercise potentially can modify the neural network, as measured through fMRI. Additionally, aerobic exercise combined with cognitive training improves certain cognitive domains linked to motor learning. Studies that involved analysis of neurotrophic factors to assess neuroplasticity had conflicting results. Conclusions: Physical exercise is a therapeutic intervention in rehabilitation programs that, beyond the known benefits relating to physical conditioning, functionality, mood and cardiovascular health, may also potentiate the neuroplasticity process. Neuroplasticity responses seem more robust in moderate to high-intensity exercise training programs, but dose-response heterogeneity and non-uniform neuroplasticity assessments limit generalizability.

RESUMO Antecedentes: O acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda causa principal de morte no mundo. Intervenções para reabilitação dos pacientes com AVC visam minimizar sequelas, promover sua independência e potencialmente recuperar danos funcionais. O papel do exercício aeróbico como facilitador da neuroplasticidade pós-AVC em humanos ainda é questionável. Objetivo: Investigar o impacto do exercício aeróbico na neuroplasticidade em pacientes com sequelas de AVC. Métodos: Foi realizada revisão sistemática de literatura, pesquisando nas seguintes bases de dados: PUBMED, EMBASE, LILACS e PeDRO. Foram selecionados trabalhos em língua inglesa, realizados apenas com humanos, seguindo o protocolo PRISMA. As palavras-chave utilizadas para a seleção de artigos foram definidas com base na estratégia PICO. Resultados: Esta revisão sistemática avaliou os impactos do exercício aeróbico na neuroplasticidade através da avaliação das redes neurais e da excitabilidade neuronal, por meio de fatores neurotróficos, por meio da avaliação cognitiva e funcional. Estudos que avaliaram os efeitos do exercício aeróbico sobre neuroplasticidade após o AVC medido através de ressonância funcional ou excitabilidade cortical, são controversos, mas há dados sugerindo uma modificação da rede neural na ressonância funcional após o exercício aeróbico. Há evidências de que, associar exercício aeróbico com treinamento cognitivo melhora certos domínios cognitivos ligados à aprendizagem motora. Estudos que envolveram a análise de fatores neurotróficos, como avaliação da neuroplasticidade, tiveram resultados conflitantes. Conclusões: Exercício aeróbico é uma intervenção terapêutica em programas de reabilitação, pois, além de proporcionar os benefícios no condicionamento físico, funcionalidade, humor e saúde cardiovascular, pode potencializar a neuroplasticidade.

Transcranial direct current stimulation did not revert the increased central and peripheral NGF levels induced by neuropathic pain in rats / Tratamento com estimulação transcraniana por corrente contínua não reverteu o aumento de NGF induzido por modelo de dor neuropática em ratos

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: The expression of nerve growth factor (NGF) in the large-size neurons may represent a key role in the neuronal synaptic plasticity and re-organization of neuronal function after a nerve injury. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of cerebral stimulation and represents a promising tool to pain management since it promotes neuroplasticity in the central system, and it can be combined with other interventions. The aim was to investigate the effects of tDCS in the NGF levels in central and peripheral nervous system structures of rats submitted to a neuropathic pain (NP) model. METHODS: The chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed, but without any ligation. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, treated groups were subjected to tDCS treatment 0.5 mA/20min/day/8 days. NGF levels in cerebral cortex, spinal cord and sciatic nerve were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. RESULTS: The CCI model increased NGF levels in all three structures analyzed at long-lasting time, evidencing the importance of this neurotrophin in neuropathic pain condition. On the other hand, there was no tDCS effect in the central and peripheral NGF levels discarding the participation of this neurotrophin in the analgesic tDCS effect. CONCLUSION: tDCS modulation effects of nociceptive pathways seem not to be linked to the NGF signaling in this chronic pain model.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A expressão do fator de crescimento neural (NGF) em neurônios de diâmetro largo pode representar um papel importante na plasticidade sináptica neuronal e na reorganização da função neuronal após lesão neural. A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral e representa uma ferramenta promissora para o manejo da dor, pois promove neuroplasticidade no sistema central, podendo ser combinada com outras intervenções. O objetivo foi investigar os efeitos da ETCC nos níveis de NGF em estruturas do sistema nervoso central e periférico de ratos submetidos a um modelo de dor neuropática (DN). MÉTODOS: A constrição crônica (CCI) do nervo isquiático foi utilizada para indução do modelo de DN. Na cirurgia sham, o nervo foi exposto, no entanto não houve constrição do nervo. O grupo controle não foi submetido ao procedimento cirúrgico. Após estabelecimento da DN, os grupos tratados foram submetidos a ETCC 0,5 mA/20min/dia/8 dias. Os níveis de NGF no córtex cerebral, medula espinal e nervo isquiático foram mensurados pela técnica de ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. RESULTADOS: O modelo de dor CCI aumentou os níveis de NGF nas três estruturas analisadas, evidenciando a importância desta neurotrofina na dor neuropática. Por outro lado, não houve efeito da ETCC nos níveis de NGF central e periférico, descartando o papel desta neurotrofina no efeito analgésico da ETCC. CONCLUSÃO: Efeitos da ETCC sobre vias nociceptivas não estão diretamente relacionados com a sinalização do NGF neste modelo de dor crônica.

Análise do perfil de expressão dos marcadores de angiogênese e das neurotrofinas na persistência da hiperatividade detrusora em pacientes submetidos à ressecção transuretal da próstata / Analysis of the expression profile of angiogenesis markers and neurotrophins in the persistence of detrusor overactive after transurethral resection of the prostate for treatment of bladder outlet obstruction due to benign prostatic hyperplasia

Introdução: A HD está presente em aproximadamente 50% dos pacientes com OIV devido HPB e 30% dos casos não apresentarão melhora após o tratamento cirúrgico. Até o momento, nenhuma característica clínica pode predizer acuradamente quais pacientes serão beneficiados. Neste estudo nós analisamos o papel de seis marcadores moleculares na resolução da HD após a RTUP. Método: Um estudo prospectivo e controlado analisou 43 pacientes com OIV devido HPB, submetidos a RTUP de 2011 a 2012. O grupo controle foi composto por espécimes de músculo vesical de 10 pacientes com menos de 60 anos, submetidos a prostatectomia radical devido câncer de próstata, apresentando IPSS menor que 8 e volume prostático menor que 30 gramas. Todos os pacientes realizaram estudo urodinâmico no pré-operatório e com 6 meses de pós-operatório. Nós analisamos a presença, o período de início (primeira vs segunda metade do enchimento vesical) e a amplitude (< 40 vs > 40 cmH2O) das CVIs, assim como sua resolução após 6 meses de tratamento cirúrgico. Uma biópsia de músculo vesical foi efetuada no final da RTUP para análise do perfil de expressão gênica do NGF, NGFr, VEGF, CD-105, CHRM2 e CHRM3. Para este propósito foi utilizado a técnica de qRT-PCR. Além disso, correlacionamos variáveis clínicas pré-operatórias com a evolução da HD no pós-operatório. Resultados: A idade média dos pacientes foi 63 anos (50 a 75). A HD estava presente em 21 (48,8%) pacientes. De acordo com aferições pré-operatórias, a média de expressão gênica do NGF foi 3,3 vezes maior nos pacientes que iniciaram CVI precocemente quando comparados àqueles que iniciaram as contrações na fase final de enchimento vesical (p=0,047). A presença e a amplitude das CVIs não apresentaram correlações estatísticas com os genes estudados. Em relação a resolução da HD, a média de expressão de CHRM2 foi 2 vezes maior entre os pacientes que evoluíram com melhora da HD (p=0,072). Após 6 meses da RTUP, 77,8% dos pacientes que possuíam...

Objective: Non-inhibited contractions (NIC) are present in about 50% of patients with bladder outlet obstruction (BOO) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) and 30% of cases persist after surgery. To date, no clinical characteristic can predict accurately which patients are going to improve. We analyzed the role of six detrusor molecular markers in the resolution of NIC after transurethral resection of the prostate (TURP). Methods: We performed a prospective and controlled analysis of 43 patients with BOO due to BPH who underwent TURP from 2011 to 2012. The control group comprised 10 bladder specimens from patients younger than 60 years who underwent radical prostatectomy with an IPSS < 8 and prostate volume < 30 grams. All patients underwent urodynamic analysis pre and post operatively after 6 months. We analyzed the presence, time to occurrence (first vs second half of the filling phase) and grade (<40 vs >40 cmH2O) of NIC as well as its resolution after 6 months of surgery. A biopsy of the bladder muscle was performed at the end of TURP for analysis of nerve growth factor receptor (NGFr), nerve growth factor (NGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), endoglin (CD105), muscarinic cholinergic receptor 2 (CHRM2) and muscarinic cholinergic receptor 3 (CHRM3) genes expression. For this purpose, we used the quantitative real time polymerase chain reaction method (qRT-PCR). Results: Mean patient age was 63 years (50 to 75). NIC were present in 21 (48.8%) patients. According to pre-operative measures, NGF gene expression was 3.3 times greater in patients who presented early NIC as compared to those who presented late contractions (p=0.047). The presence or grade of NIC failed to present statistical correlations with the genes. With regard to the outcome, CHRM2 expression was 2.0 times greater among patients who presented resolution of NIC (p=0.072). After 6 months of TURP, 77,8% of patients with DO resolution had increased expression...

Expressão de mediadores neurotróficos e pró-inflamatórios na endometriose de reto e sigmoide / Expression of neurotrophic and inflammatory mediators in rectosigmoid endometriosis

OBJETIVO: Avaliar a expressão de mediadores neurotróficos (NGF, NPY E VIP) e pró-inflamatórios (TNF-α) em fragmentos de reto e sigmoide comprometidos por endometriose. MÉTODOS: Foram selecionadas 24 pacientes submetidas ao tratamento cirúrgico de endometriose de reto e sigmoide com técnica de ressecção segmentar, seguido de anastomose mecânica término-terminal, com grampeador circular, no período de janeiro de 2005 a dezembro de 2007. Neste estudo incluímos mulheres no menacme que se submeteram a tratamento cirúrgico por endometriose profunda infiltrativa com acometimento do reto e sigmoide, atingindo o nível da camada muscular, submucosa ou mucosa. Para o grupo de estudo foram utilizados 24 fragmentos de reto e sigmoide com endometriose confirmada histologicamente, sendo um fragmento de cada uma das 24 pacientes selecionadas. Para o grupo controle, utilizou-se um fragmento da margem distal da ressecção, denominado anel de anastomose, de cada uma das 24 pacientes selecionadas e incluídas no estudo. As amostras foram agrupadas em blocos de Tissue Micro Array (TMA) e submetidas à reação imunoistoquímica para avaliar a expressão do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), do fator de crescimento neural (NGF), do neuropeptídeo Y (NPY) e do peptídeo intestinal vasoativo P (VIP), e posterior análise semiquantitativa da imunomarcação por meio da leitura da densidade ótica relativa (DO). RESULTADOS: Observou-se maior densidade ótica relativa da imunomarcação para TNF-α e NGF no grupo de estudo (amostras com endometriose intestinal), DO= 0,01, respectivamente, para as duas proteínas (p<0,05), em relação aos controles sem endometriose. Não houve diferença estatística na densidade ótica da imunomarcação do NPY e VIP. CONCLUSÃO: Identificou-se o aumento da imunomarcação dos anticorpos TNF-α e NGF em fragmentos de reto e sigmoide comprometidos por endometriose em relação aos controles livres da doença. Não identificamos diferença estatística na imunomarcação das proteínas NPY e VIP.

PURPOSE: To evaluate the expression of neurotrophic (NGF, NPY and VIP) and pro-inflammatory (TNF-α) mediators in the rectum and sigmoid fragments compromised by endometriosis. METHODS: Twenty-four patients were selected to undergo surgical treatment of endometriosis of the rectum and sigmoid colon with a segmental resection technique, followed by end-to-end anastomosis with a circular stapler from January 2005 to December 2007. The study included premenopausal women who underwent surgical treatment for deep endometriosis infiltrating the rectum with involvement of the rectum and sigmoid, reaching the level of the muscle layer, submucosa or mucosa. Twenty-four rectum and sigmoid fragments with histologically confirmed endometriosis, one from each of the 24 selected patients, were used for the study group. For the control group, we used a fragment of the distal resection margin called anastomosis ring from each of the 24 patients enrolled in the study. Samples were grouped into Tissue Micro Array (TMA) blocks and subjected to immunohistochemistry to evaluate the expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), nerve growth factor (NGF), neuropeptide Y (NPY) and P vasoactive intestinal peptide (VIP), followed by semiquantitative analysis of immunostaining by reading the relative optical density (OD). RESULTS: There was higher optical density relative to TNF-α immunostaining and NGF in the study group (samples with intestinal endometriosis), DO=0.01, for the two proteins, respectively (p<0.05), compared to controls without endometriosis. There was no statistically significant difference in the optical density of immunostaining of NPY and VIP. CONCLUSION: We identified increased immunostaining of TNF-α antibodies and fragments of NGF in the rectum and sigmoid compromised by endometriosis compared to disease-free controls. We did not identify any statistical difference in immunostaining of NPY and VIP proteins.

Comparação dos efeitos do gangliosideo GM1 e do fator de crescimento neural (NGF) sobre a expressão de receptor de alta afinidade para NGF, TrkA e insulina em ilhotas pancreaticas isoladas de camundongos NOD (diabetico não obeso) / Comparison of the effect of ganglioside GM1 and the Nerve Growth Factor (NGF) on the expression of receiver of high affinity for NGF, TrkA and insulin in isolated pancreatic islets of NOD mice (non obese diabetic)

O camundongo não obeso diabético (NOD) é caracterizado por desenvolver naturalmente diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) com similaridade ao diabetes mellitus tipo 1 em humanos. A manifestação espontânea do diabetes neste modelo animal é caracterizado por infiltração progressiva das ilhotas de Langerhans por células mononucleares linfócitos T (CD4+ e CD8+) e destruição das células ß pancreáticas produtoras de insulina. O fator de crescimento neural (NGF) e algumas citocinas estão associados a regeneração neural, além de atuarem sobre células do sistema imune. Em adição a estes efeitos, NGF age na liberação de insulina pelas células betas das ilhotas pancreáticas, tornando-se foco de interesse com relação as suas propriedades moduladoras no processo inflamatório na ilhota pancreática. O gangliosídeo GM1 liga-se ao receptor de alta afinidade (TrkA) do NGF-ß, mimetizando seus efeitos. No presente trabalho, avaliamos a ação modulatória de GM1 e NGF em cultura de ilhotas pancreáticas, provenientes de camundongos NOD. Foram avaliados por meio de RT-PCR a expressão gênica de NGF-ß, TrkA e insulina e, por ensaio imunoenzimático, a concentração de citocinas IL-1ß, IL-12, TNF-a, INF-y e insulina. Nossos resultados sugerem ação moduladora similar entre GM1 e NGF sobre as ilhotas de NOD não diabéticos e pré-diabéticos. NGF e GM1 aumentam a expressão gênica de NGF e TrkA e diminuem a expressão gênica de insulina em NOD não diabéticos e pré-diabéticos. Além disso, aumentam a liberação de insulina e diminui a de citocinas inflamatórias IL-1ß, IL-12, TNF-a, IFN-y que caracterizam a resposta Th1.

The non-obese diabetic mice (NOD) lineage is characterized by developing type 1 diabetes mellitus (DM-1) naturally, bearing a similarity to DM-1 in human beings. The spontaneous manifestation of diabetes is characterized by gradual infiltration in pancreatic islets by mononuclear cells lymphocytes T (CD4+ and CD8+) and destruction of the ß-cells producers of insulin. One consequence of this effect, is the release of neurotrophins trying modulate the insulin release by the ß cells of pancreatic islets. Thus, the neurotrophins have been the focus of interest in the modulation of the inflammatory process in the pancreatic islets. The ganglioside GM1 binds to the high affinity receptor (TrkA) of the NGF-ß, enhancing its effect. In the present work, we evaluate the immune modulation properties of GM1 and NGF in culture of pancreatic islets from NOD mice. The gene expression of NGF-ß, TrkA and insulin for immune enzymatic assay, the concentration of cytokines IL 1ß, IL-12, TNF-a, IFN-y and insulin were evaluated by RT-PCR and ELISA. Our results suggest similar modulation action between GM1 and NGF on islets of NOD non-diabetic and pre-diabetic. GM1 and NGF action increases the gene expression of NGF and TrkA and the decrease of insulin in mice NOD non-diabetic and pre-diabetic. Moreover, GM1 and NGF increase the insulin release and decrease inflammatory cytokines that characterize the Th1 reply.